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肝纤维化的病因

  肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化,其病因大致可分为感染性(慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎,血汲虫病等),先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)及化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。
  在正常肝组织中,各种细胞及细胞外基质万分有精确的相对比例和特定的相对空间位置,通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着结构、功能和代谢状态,成为一个相对稳定的微生态系统。从动态的观点来看,纤维增生是指各种细胞外基质合成增加,而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程;肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应,一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解,肝组织内细胞内细胞与基质万分恢复正常,因而不产生肝脏纤维化。但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足,因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏(肝再生结节),则称为肝硬化。但是,在临床上难以将两者截然分开,因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。近年的基础和临床研究表明,如果能给予有效的病因治疗,或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解,则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。
  

肝纤维化的诊断


  a、肝活检病理学检查仍是诊断肝纤维化的金标准,是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的重要依据[1]。目前一般采用半定量计分系统。但是,由于肝纤维化在肝内分布不均匀,而且肝穿刺组织仅占全肝的五万分之一,可造成诊断误差。因此强调肝活检标本至少15 mm,并包含6个以上汇管区。Bedossa等[2]研究表明:按METAVIR计分系统标准,如肝穿组织为15 mm,肝纤维化诊断符合率为65%,如肝穿组织为25 mm,符合率为75%,因此主张不少于25 mm。另外肝活检是一种创伤性检查,穿刺后疼痛(24.6%)以及其他并发症使半数左右患者不愿接受该项检查。因此探索以非创伤性检查替代肝穿刺活检成为当务之急。
  b、生化学检测:血清HA、 LN、 PCIII、CIV可反映肝纤维化程度,特别是HA和PCIII对早期肝纤维化的价值最高,同时也受肝脏炎症程度的影响。但有认为慢性丙肝患者HA水平与纤维化分级呈正相关,与肝脏炎症活动关系不大。也有认为CIV水平和肝纤维化及门脉高压程度关系较大,而与肝脏炎症活动关系较小。蔡卫民等[3]利用ROC曲线,对60例慢性乙肝患者肝活检病理组织学检查结果与血小板衍生生长因子BB(PDGFBB)、转化生长因子β1(TGFβ1)、基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)、基质金属蛋白酶1(MMP1)、 HA、 PCIII、CIV、LN和外周血单核细胞(PBMC)进行比较,结果表明:HA、 PCIII、 CIV、 LN有一定价值,血清PDGFBB的诊断价值最大。在筛选肝纤维化患者时,以血清PDGFBB和TIMPl mRNA联合检测最佳。另外国内外学者提出YKL40(人类软骨蛋白39)可用于评价肝纤维化程度[4]。 近年来推出的Fibrotest (FT)和ActiTest (AT)系统提供了评价肝纤维化的简便、非创伤性的检查方法,FT通过检测血中载脂蛋白A1、α2巨球蛋白、触珠蛋白和总胆红素,能简便、快速、准确定量评价肝纤维化的程度(FT值为0.00~1.00),而ActiTest (AT)系统,通过检测ALT和GGT,能定量评价肝脏的炎症坏死的程度(AT值也是0.00~100)[5-7]。Naveau等[6]对摄入酒精>50 g/d(平均100 g/d)的221例患者同时行肝穿刺活检、FT和HA检测。肝穿刺活检按METAVIR系统分级,其中明显肝纤维化(F2~F4)占63%。 FT的平均值:F0=0.29;F1=0.29;F2=0.40;F3=0.53;F4=0.88(除F0和F1之外,其余各组之间P值均<0.05)。而HA对F2和F1以及F2和F0之间无统计学上差异。 对F4的诊断,FT和HA的UROC (area under the ROC curves)都非常高,分别为0.95和093。Myers等[8]对209例HBV患者进行研究,其中61例(29%)纤维化分期为F2~F4,FT能正确作出评价(AUROC为0.78±0.04)。 FT积分在≤0.20和>0.80之间者,对肝纤维化的阳性和阴性预测值都是92%。因此认为只需要对FT>0.20和≤0.80之间的患者进行肝穿刺,以明确肝纤维化及其程度。Poynard复习了16篇文献后指出:对慢性HCV患者来说,FT和AT可以取代肝穿刺对肝纤维化和炎症坏死状况作出评价,肝穿刺应作为第二线,仅适用于对FT和AT结果有高度怀疑者[9]。
  c、影像学检查:B超对肝脏表面、肝脏回声、肝静脉、肝边缘和脾脏面积5项参数与肝纤维化分期有很好的相关性,但对1~3期较难区分。也有人认为门静脉主干、门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化的程度有较好的相关性。
  彩色多普勒超声有助于评价肝纤维化的程度,因为肝纤维化时,肝动脉血流速度增加,门静脉血流速度减慢,因此二者(A/V)的比值能更全面地反映肝纤维化的血流动力学变化,优于单纯测定门静脉流速或肝静脉频谱改变的检测。Fibroscan(FS)是近年来推出的单维瞬变弹性图,是以超声(5 MHz )和低频弹性波(50 Hz )结合的测量组织硬度的仪器。由于肝脏的硬度与肝纤维化相关,因此反射波kPa越高,肝纤维化程度越重。Sandrin等[10]报道:FS的反射波≤5.1 kPa者,93%患者纤维化程度属于F0或F1,如反射波≥7.6 kPa,94%患者纤维化程度≥F2。Zio1等[11]报道:5例反射波≤3 kPa者,都是F1,而将反射波8.74 kPa、 9.56 kPa和14.52 kPa作为F≥2, F≥3和F=4的阈值,对肝纤维化有较高的敏感性和特异性。因此对反射波≥8.74kPa的患者需要治疗,无需进行肝穿刺。FS的局限性是不适用于腹水患者、肋间隙狭窄以及肥胖者。Castera等.[7].对183例慢性丙肝患者,同时检测FS、FT和ARPI,并和肝穿刺活检作对照。
  按METAVIR分级F1=47; F2=53; F3=37; F4=46。FS值:F≥2 =7.1 kPa; F≥3=95 kPa;
  F=4=12.5 kPa。结果显示:FS是检测肝纤维化的简单而有效的方法;同时检测FS和FT并与肝穿刺结果作比较,F≥2符合率为84%, F≥3为95%, F=4为94%。因此对大多数肝纤维化患者来说可避免肝穿刺。总之FS的优点是无创伤,患者无痛苦、无并发症,操作简便、快速(<5 min ),可在门诊或床边进行,由于量化,结果客观而可靠、重复性好。有望取代肝穿刺以诊断和监测肝纤维化的进程。
  

肝纤维化的治疗


  去除病因是抗纤维化最有效的方法,针对病毒、代谢、药物、酒精和自身免疫性等原因进行治疗。酒精性肝病最有效的治疗是戒酒,停用损肝药物或毒物。自身免疫性肝炎给予免疫抑制剂不仅能减轻炎症,而且有抗纤维化作用。血吸虫病患者,如在急性期能得到及时彻底的治疗,可无肝纤维化表现,但如在感染16周后再治疗,因肝纤维化已经形成,纤维化虽可有所改善,但并不能完全消失。对NASH患者,减肥和治疗相关的代谢综合征能减缓肝纤维化的进程。对肝硬化及其有临床并发症的患者,肝移植是唯一能治愈的手段,生活质量和生存期都能得到改善,但是对HCV相关的肝硬化患者,在肝移植后病毒感染会复发,
  引起慢性肝炎,并进一步发展为肝硬化是常见的。
  在临床上,有抗肝纤维化疗效的药物主要为α干扰素、拉米夫定和阿德福韦。临床研究显示α干扰素对在治疗后能产生持续病毒学应答的丙型肝炎患者来说可以减轻其肝纤维化的程度。干扰素和利巴韦林联合应用能清除半数以上丙型肝炎病毒,抗病毒治疗也能改善肝纤维化进程,并可能逆转肝硬化。α干扰素治疗乙型肝炎也能改善肝纤维化,肝纤维化的指标明显下降(P<0.05)。动物实验表明γ干忧素能抑制星状细胞的激活、增殖及ECM的表达,可用于治疗肺纤维化,有小剂量治疗肝纤维化取得一定疗效的报道,还有待于进一步研究。
  拉米夫定能有效抑制HBV DNA的复制,并有部分患者HBeAg/antiHBe的血清转换。治疗2年后肝纤维化有不同程度的减轻,或延缓其进程,如治疗时间更长,还可能使已形成的肝硬化逆转。Lai等和Dienstag等分别对143例和66例慢性乙肝患者,给予100 mg/d拉米夫定12个月,结果显示组织学改善率为56%和52%,安慰组为25%和23%;纤维化加重者前者为0%和5%,后者为15%和20%。但停药后,其对肝纤维化的疗效能维持多久,需要进一步研究。拉米夫定主要的局限性是变异,1年和5年的发生率分别为15%~32%和67%~69%。在变异以后,组织学改变可能会加重。阿德福韦也能改善慢性乙肝纤维化程度。有作者对168例HBeAg阳性和121例HBeAg阴性患者给予10 mg/d阿德福韦共48周,结果显示肝纤维化改善率为41%和48%,加重者为14%和4%;而安慰组改善率为24%和25%,加重者为26%和38%。阿德福韦的变异少见,对HBeAg阳性的患者随访96周,其发生率仅1.6%。按10 mg/d剂量治疗慢性肝炎未见肾毒性。
  近年来,肝纤维化基因治疗取得较大进展,但目前存在的主要问题是基因导入的靶向性、表达效率。可调控性及安全性尚未完全解决,因此要将基因治疗真正用于临床以逆转或治愈肝纤维化可能还需要一个较长的过程。

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