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药物性肝炎


  由药物引起肝组织损害而发生的肝炎叫做药物性肝炎。肝脏是人体最大的“化工厂”,不但是处理体内正常代谢产物的重要器官,同时还是所有药物代谢和转化(即解毒)的器官。临床所用的绝大多数药物,尤其是口服的非极性药物,经消化道吸收进入肝脏后,在某些类如单氢氧化酶、水解酶、乙酰转移酶等的作用下,由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物,然后随胆外或尿液排出体外。而有些药物则不被转变为极性化合物,在肝脏中直接降解或灭活。
  据研究,药物的代谢大部分是由肝细胞中的内质网完成的。这是因为内质网中还含有辅酶,特别是还原型辅酶II。此外,药物在肝脏的代谢中还受到性别、年龄、种族、个体差异、给药途径、有无服用酶诱导剂及酶抑制剂、肝细胞有无疾病、胆汁排泄、肠肝循环、肠道菌丛以及药物损伤肝脏与某种药物在机体(或肝脏)内的停留状态等等因素的影响,致使许多药物对肝脏都具有直接或间接的毒害作用。肝脏既是药物代谢的主要场所,同时也成了药物毒性反应的主要靶器官。如果某类药使用时间过长、剂量过大,或属于特异体质的病人,都有导致肝损害的可能;尤其是肝功能不全的病人其受损害的可能性则更大些,产生的危害性也相对更大些。
  有关统计资料表明,目前约有11类200余种药物可不同程度地对肝脏有损害作用。肝脏是人体最重要的代谢器官,药物大多经肝脏代谢,因此凡是用药不慎,滥用药物都是引起肝损害,即所谓药物性肝炎。
  药物性肝炎的临床表现和程度变化很大,从实用观点,为便于诊断和处理,急性药物性肝炎分类如下:
  (1)肝细胞型
  ①肝炎型:临床表现类似一般病毒性肝炎,黄疸出现前1~2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。但病程中无发热,肝脏肿大,胆有压痛。严重病例可呈肝衰竭表现,可并发肝昏迷而死亡。生化检查:ALT、AST明显增高,BSP滞留和凝血酶原时间延长。
  ②脂肪肝型:临床表现特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。病人有感染的背景,一般连续用药3~5天以上,出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退,有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查:转氨酶明显增高,血清胆红素一般低于 17.1μmol/L,亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长,偶有血糖过低,主要由于大剂量静滴四环素引起,静注门冬酰胺酶时亦可引起。本病预后差,如不及时停药,病死率很高。
  (2)肝内胆淤型
  ①单纯胆淤型:临床表现为起病隐袭,常无前驱症状,发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻,于停药后很快消失。生化检查:可见AST增高,黄疸出现前已有BSP滞留,碱性磷酸酶和胆固醇大多正常。
  ②胆淤伴炎症:可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹,随后出现黄疸,皮肤瘙痒,大便色浅,肝大并压痛,嗜酸细胞增加。生化检查:胆红素、转氨酶、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。
  (3)混合型:有不少药物所致肝损害不易明确归类,表现为肝炎型,可伴有不同程度的轻度胆淤。同时伴有肝外器官损害,如皮疹、淋巴结病变、骨髓和血象改变、心肌炎、间质性肾炎关节炎等。一般认为,此型肝损害由免疫机理所致。
   

药物引起肝脏损伤


  ①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用,这类药肝可以预知;
  ②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。
  药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化),抑制细胞膜上的k+,na+-atp酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤,也可选择性破坏细胞成分,与关键分子共价结合,干扰特殊代谢途径或结构过程,间接地引起肝损伤。
  临床症状可有肝区不适,腹胀,食欲减退,恶心,乏力等,实验室检查,最早最常见的为血清转氨酶增高,亦可发生黄疸,血胆红素增高,其他尚有血碱性磷酸酶,谷氨酰转肽酶增高。药物性肝炎的临床表现很像急性病毒性肝炎,如果不注意病人用药情况,误诊为病毒性肝炎住入隔离病房者屡见不鲜。
  由此可见,病人在服用药期间应密切观察,一旦出现上述肝炎征候,应考虑药物性肝炎的可能。如服用对肝有损伤作用的药物时,服药期间务必注意两点:(1)用药剂量不宜过大,必须严格遵守医嘱,不要道听途说自行买药服用。(2)注意观察不良反应,如需长期使用,还应用定期随访肝功能试验,以便及早发现肝损。早期发现肝损害,及时停用有关药物,极大多数病人可恢复,只有很少的药物性肝炎,可演变为慢性肝炎。
   

药物性肝炎的诊断标准


  (1)给予药剂后,大多于1~4周内出现肝损害的表现(睾丸酮类激素例外)。
  (2)初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。
  (3)周围血液内嗜酸粒细胞大于6%。
  (4)有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象。
  (5)巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。
  (6)各种病毒性肝炎血清标志阳性。
  (7)偶然再次给药又发生肝损害。具备上述第一条,再加上其中任何两条均可考虑为药物性肝炎。
  药物性肝炎的治疗原则
  (1)立即停用有关或可疑肝损害的药物。
  (2)卧床休息,配合饮食疗法(同病毒性肝炎的饮食),给予维生素B族及维生素C
  (3)深度黄疸应静滴葡萄糖、维生素C,静滴中药茵栀黄,维持电解质平衡。
  (4)根据药物情况给予相应的解毒剂。
  (5)明显胆淤者可试予强的松治疗。
  (6)并发暴发性肝衰竭,应按暴发性肝炎的原则处理,可采用人工肝或人工肾清除药物,并应用特殊解毒剂;扑热息痛引起肝坏死,可用N-乙酸半胱氨酸解毒。
  

药物性肝炎注意事项


   
  每个患者在药物治疗期间,特别是用新药治疗时,要注意监视各种药物的不良反,并定期测定血、尿常规和肝、肾功能。对既往有药物过敏史或过敏体质的患者,用药时应特别注意。对肝、肾病患者,新生儿和营养障碍者,药物的使用剂量应审慎。一旦出现肝功能异常或黄疸,应终止治疗。对有药物性肝损害史者,应避免再服相同或化学结构相似的药物。

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