辣椒辣素临床的应用

    近年来，一种新的皮肤科外用药辣椒辣素（Capsaicin,CP）已应用于皮肤科临床，并证明对某些此肤病是一种有希望的治疗药物，现介绍如下。

    1 性质

    CP为一种天然产生的生物碱，是从茄科植物中衍生而来。化学名称为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺。为白色半透明结晶粉末，分子量为305.4，融点为64.5℃，不溶于水而溶于酒精、和。其化学结构式为

    2 作用机理

    早在几个世纪之前，人们就了解到茄科类植物的一些种子和外皮，尤其是当辣椒外涂于皮肤和粘膜上时具有产生强烈的红斑、炎症和疼痛的特征，后知导致此反应的活性成分为CP。至本世纪60年代，Jamsco等证实了外用CP可使皮肤对各种类型的疼痛刺激变得感觉迟钝，并认为此系CP致使皮肤的神经亚群对化学性疼痛刺激变得不敏感所致。Bernstein等随后又证明CP可阻滞皮肤中由各种致红斑原化学物质所透发的轴突反射性血管扩张。

    目前已证实CP对某些皮肤病的治疗作用是与它能使局部神经末梢中P物质（substance P、SP）耗竭，并阻止其再积蓄的作用有关。已知神经细胞主要通过轴突和神经效应器连接、依靠诸如神经体液介质等特异性化学物质来传导冲动的，而SP是神经传递的主要物质。SP为一种非十肽（Undecapeptide），广泛地分布在传入感觉神经纤维、背根神经节和脊髓背角中，是一种从外周到中枢神经系统传送疼痛冲动和某些痒感觉的主要化学中介物。许多实验已证实SP在对有害刺激的应答中释放而引起感觉过敏；如果外用能耗竭SP的药物就可以抑制某些类型的疼痛感觉。而CP即为第一个SP的拮抗剂，它可使周围感觉神经中的SP减少并阻止其再积蓄，从而使皮肤对疼痛或痒的感觉迟钝。最近10年内的研究已了解到CP对SP的作用主要是对C型感觉神经细胞。外用CP对外周轴索可引起SP从外周和中枢的所有神经细胞中排空，最初为轴索的运输被阻断，随后SP的合成也减少。

SP除了有传导从外周到中枢神经感觉冲动的功能外、与皮肤、肺、滑膜和胃肠道等各种组织的炎症反应也密切相关，它是一种重要的炎症介质和强有力的血管扩张剂，它包含在皮肤的A8和C神经纤维中，并从中释放，皮内注射可引起皮肤红斑、水肿和瘙痒。它也能引起各种炎症介质包括组胺、激肽和前列腺素的释放或补充；而CP作为SP的拮抗和耗竭剂可有效地抑制局部皮肤血管的扩张，使皮肤中小的传入感觉神经末梢和脊髓胶样物质中的SP释放。

    3 在皮肤科临床的应用

    3.1 带状疱疹后遗神经痛

    晚近CP霜已外用于治疗各种浅表性疼痛综合征，包括外科手术后神经瘤，反射感神经营养不良综合征和女阴前庭炎等，但应用最广泛的是用于疼痛性神经病变——糖尿病性经病变和带状疱疹后遗神经痛，本文仅介绍与皮肤科有关的后者。

    疱疹后遗神经痛，特别是在60岁以上的老年人中可很严重和顽固，但过去的治疗效果常不满意。故临床上迫切地希望应用有效的外用药来治疗本病。由于皮肤中化学性诱发的疼痛是由SP所介导，而这种疼痛与后遗神经痛很相似，故CP霜已被用来治疗本病。

    1987年Bernstein等[3]首先提出外用CP霜能减轻疱疹后遗神经痛。他们共治疗了12例病人，其中有9例在外用CP霜后可部分或完全地缓解严重的慢性疼痛。唯一的副作用为有1例在外用部位产生了轻至中度的烧灼感。作者在1989年的另一个大规模的随机双盲对照研究观察了32例（男12，女20例，年龄54～90岁）患者外用CP乳剂的疗效，所有患者均有严重而顽固的神经痛，病程均在1年以上（平均3年，其中有6例超过5年）。其中治疗组外用0.075%CP乳剂，对照组则外用外观相同的赋形剂，每日3～4次，共观察6周，结果共有29例完成了本研究。用CP乳剂治疗者有77%获疼痛减轻或完全缓解；而对照组仅有31%。治疗组的31%和对照组的12.5%局部发生针刺感和红斑，但这一副作用可随应用时间和频次的增加而逐渐减轻乃至消失[4]。Deikert等（1991）[5]也对39例平均病程为24个月的疱疹后遗神经痛病人用0.025%CP霜治疗共8周，结果19例（48.7%）因烧灼感或乳腺炎而停药，其余15例(38.5%）无效。对有效者随方10～12个月的结果表明，72.7%仍继续有改善。最近Srebrnik(1992)等[6]报告了对50例病期为2月～19年的疱疹后遗神经痛病人外用CP治疗的结果。这些病例以前对口服止痛药，抗忧郁药和安定药治疗均无效，其中有43例完成了本研究。治疗结果有70%获显效，有7例因治疗部位持续烧灼感而中止治疗。

    从以上的一些临床资料可以看出，用CP治疗本病比过去应用的全身治疗更有效和更安全。

    3.2 银屑病

    银屑病是一种炎症皮病，有特征性的表皮增殖性改变，在明显的表皮改变之前常先有神经血管系统的改变，包括血管扩张、层血管延长和弯曲、脱颗粒中的肥大细胞的聚集等，且可见感觉神经末梢直接地接近肥大细胞膜，这些感觉神经末梢密切地与真皮微血管扩张有关，而微血管系统在引起和调节银屑病的表皮增生方面起着重要的作用。现已证实在银屑病皮损中，与微血管有关的神经纤维中的SP含量增加[7]，且在活动性银屑病皮损中SP的水平也非常高，待皮损缓解后则明显下降。如前所述，SP是一种疼痛，瘙痒和炎症的主要神经传导剂，它能直接作用于微血管系统而引起皮肤血管扩张。Farber等为此曾提出，在血管和周围神经系统之间有着密切而复杂的关系，当发生障碍时在有遗传倾向者中能造成病理学改变——银屑病性斑块、而SP在这一皮肤神经血管自身稳定的障碍中是可能的化学介导者。根据上述理论，已有用SP拮抗剂CP外用治疗本病的一些报告。

    1986年，Bernstein等[8]首先用CP对44例全身分布的银屑病患者用自身双盲对照法来治疗。均为每日用药4次，共6周。结果治疗侧有67.6%获明显改善，鳞屑减少，红斑减轻，且鳞屑好转比红斑减轻更加显著；而对照侧皮损好转率仅44.1%。作者认为本研究的结果支持了表皮和微血管系统作为银屑病的一个功能单位面相互作用；也说明微血管系统恢复正常后对减少表皮更迭可起到显著的作用。Breberian等[9] （1990）也报告用对照法治疗瘙痒性银屑病197例，疗程共6周。治疗的结果为：CP组痊愈或显效率为82%，而对照组仅为33%(P＜0.01)，且治疗组病人的痒感也有明显地减轻。同年Kurkcuojlu等用0.025%CP乳剂治疗10例银屑病患者，每日涂药4次，结果7例获显效，另3例皮损无效者瘙痒也获明显减轻。作者认为CP对本病，特别是对减轻皮损的瘙痒是有效的。

    据以上各项临床研究结果以及在银屑病发病机理中SP的重要性正在不断扩大的证据，可以认为外用CP对银屑病是一种新的有价值的治疗方法。

    3.3 皮肤瘙痒证

    瘙痒的病理生理机制仍不甚清楚，许多介质如5-羟色胺、缓激肽、SP、抑肽酶和组胺等均可触发痒，其中以组胺为最重要。但在血液透析，胆汁郁积等所致的瘙痒用抗组胺药治疗无效，说明为非组胺机制所致。

    许多年来已注意到瘙痒和疼痛之间有着密切的关系，具有共同的神经解剖通道，但它们各有独特的感觉方式，如用生物硷可使疼痛减轻而瘙痒加重，在动物实验中已证明CP能损伤介导的感觉神经细胞对疼痛感觉的反应。

    鉴于疼痛和瘙痒途径之间的相似性及CP可阻滞感觉沿周围神经传导的可能性，故晚近已试用CP来治疗瘙痒症。到目前为止有限的资料已发现似对神经性皮炎、结节性痒疹、烫伤后瘙痒及与血液透析有关的瘙痒有效。如1992年，Breneman[10]等分别用开放性无对照试验和双盲对照试验来评估外用0.025%CP霜对长期血液透析病人瘙痒症治疗的疗效和安全性。结果在开放试验的9例病人中有8例获完全缓解或明显减轻；在双盲试验中5例有2例获痊愈，而对照组病人均无效，所有病人均未发生严重的与治疗有关的副作用。

    4 剂量、副作用及使用注意事项

    由于CP的作用时间很短，故外用每天至少3～4次，使用的浓度为0.01%~0.025%，如减少使用次数可影响ＳＰ的完全耗竭，降低疗效。

    用CP治疗后皮损部的痛觉或痒感通常在14～28天内减轻，但个别的疱疹后遗神经痛可直到疗后42天才见效。其疗期可变，常随病人的年龄和严重度等而异，对大部分较年轻者(＜55岁)及疗前疼痛时间较短者，在疼痛减轻后3～5个月即能停药，如复发则应迅速地再给予；对高龄患者疼痛已有数年者甚至可终生给药。

    外用CP霜可引起烧灼感、刺痛和皮肤发红，此种副反应常随着继续用药而减轻，通常可在规则用药的72～96小时内消失。CP所致的烧灼感是特别严重或难忍受的，0.025%浓度比0.01%更为常见，主要见于65岁以上的患者。如在外用CP前先用5%赛洛卡因软膏则可预防或减轻这一症状。

    CP仅可外用，使用时应避免与眼和破溃的皮肤接触，用药后局部不要上绷带，如用药后病情加重应立即停药，如用手指涂药应及时洗手。