痛性糖尿病神经病变的辣椒辣素治疗

    糖尿病是以高血糖为基本特征的综合征，可影响全身各个系统，对神经系统的影响所导致的病变称为糖尿病性神经病变。其中周围神经病变患病率最高，可累及感觉、运动、自主神经，但以感觉神经受累最为常见。25%~33%的患者有疼痛或痛觉异常，常影响日常工作、活动、唾眠、危害患者的身心健康。对痛性糖尿病神经病变（PDN）的治疗曾使用过多种方法，但多数疗效差且副作用严重，以致病人不能耐受。近几年推出了一种新的治疗药物一辣椒素，初步应用结果显示，该药治疗PDN的疼痛效果较好，本文对此作一简要复习。

    1 痛性糖尿病神经病变的发生机制

    关于糖尿病神经病变的发病机理目前虽尚未完全阐明，但主要倾向于两个学说：

    1.1 血管学说：糖尿病时，周围神经滋养血管的管壁逐渐发生基膜增厚及透明变性，并有糖蛋白阳性物质沉积，以致管腔狭窄甚至缺血等病理改变，导致糖尿病神经病变的发生。

    1.2 代谢学说：包括细胞内山梨醇增多，肌醇减少，糖化蛋白产物增多及脂代谢异常等引起的神经病变。病理表现为神经细胞、轴突、鞘膜中代谢失常引起的轴突变性、鞘膜变性及雪旺细胞病变。轴突变性呈线粒体集聚，神经微鞭毛增生，轴突膜异常及轴突肿胀、轴突变小，功能失常。鞘膜变性在有髓及无髓神经纤维中均存在，表现为长形纤维细胞及胶原纤维的明显增厚。雪旺细胞胞浆内髓脂质纤维丢失，细胞突起变薄，胶厚纤维增生并呈薄膜状积聚。

    临床检查、定量感觉功能测试及形态学研究提示，疼痛与小无髓神经纤维（C型感受伤害神经）和小有髓神经纤维（Aδ）变性程度呈正相关，但大有髓神经纤维也参与疼痛的产生。此外，供应神经鞘膜血管的缺血改变、局部神经病变导致的反射弧异常（livingstons 恶性循环）等也与PDN有关。

另有研究发现，P物质可能是多种感受伤害传入神经纤维的主要神经递质。对大鼠的研究发现，感觉神经纤维除含有P物质外还含有肽类神经素A、降钙素基因相关肽等，推测这些神经递质的异常可能与PDN发生有关。

    2 辣椒辣素的化学成分、来源及止痛的作用机制

    辣椒辣素（Capsaicin）即反-8-甲基-N-香草-6-烯胺（trans-8-methyl-N-vanilly-6-none-namide）为一种生物碱，呈白色结晶状粉末，分子量为305.4，基本上不溶于水，但易溶于酒精、和中。该物质存在于多种辣椒属中，具有广泛的药理和病理作用，尤其是对C型感受伤害的无髓传入神经纤维和感觉神经元影响最大。辣椒辣素也用于治疗乳腺切除术后神经痛综合征及与人类免疫缺陷病毒有关的神经病变。

    辣椒辣素解除糖尿病疼痛及感觉异常的作用机理尚未完全阐明，但目前研究提示辣椒辣素至少可通过两条途径解除PDN的疼痛。

    2.1 辣椒辣素可引起皮肤对有害的温度、化学和物理刺激脱敏感（insensitive）。实验动物和人类局部皮肤使用辣椒辣素最初引起温度阈、化学、物理感受刺激阈值降低，引起局部皮肤发热、发红、烧灼感和自发疼痛，推测可能与直接刺激受体有关。继续使用则引起脱敏现象，即温度、化学、物理刺激阈值升高，这可能与阻断伤害感受器、热感受器及伤害感受传入神经纤维的传导有关。脱敏现象可能是辣椒辣素治疗PDN的基本原理。

    2.2 耗竭P物质等神经传递质。有人认为，疼痛由终止于脊髓后角板状体的C型和Aδ型神经纤维传导。生理、药理及病理研究提示，P物质可能是多种感受伤害传入纤维的主要神经介质，肽类神经素A、降钙素基因相关肽等多种神经肽类也参与疼痛发生。实验发现，辣椒辣素可引起无髓感觉神经或混合神经缺失，与剂量有关，导致脑、脊髓神经节含有P物质、胆囊收缩素、生长抑素、血管活性肠肽的初级感觉神经元变性。上述改变在新生动物中更明显且不可逆，在成年动物中改变不明显。辣椒辣素全身用药或直接作用于外周神经，可引起初级感受伤害传入神经纤维和C型神经纤维P物质及其他神经肽类物质耗竭；局部使用作用于表浅神经导致C型纤维传导减慢，对有害的热、化学刺激不敏感，并阻滞P物质的轴运输，从而有效地调节疼痛的传导和扩散。

    3 辣椒辣素的临床应用

    有资料显示，0.075%的辣椒辣素乳剂局部使用即能有效地缓解PDN的疼痛且副作用小，关于这方面的研究已从临床试用阶段进入正式临床应用阶段。一项多中心、双盲对照研究发现，在疼痛局部用0.075%辣椒辣素乳剂治疗每日4次8周后252例PDN患者有效。治疗组与对照组相比，疼痛缓解率分别为69.5%与53.4%；疼痛强度减轻分别为38.1%与27.4%;疼痛缓解改善分别为58.4%与45.3% 。另一项对12个地区277名糖尿病痛性外周多神经病变和/或神经根病变的研究发现，与对照组相比，辣椒辣素治疗不仅能明显缓解疼痛，而且由于疼痛缓解使日常生活能力明显改善，从而提高了糖尿病患者的生活质量，具有统计学显著性差异。治疗组与对照组的临床改善比率分别是：疼痛状态为69.5%对53.4%；行走改善为26.7%对14.6%；工作状况为18.3%对9.2%；睡眠为29.5%对20.3%；娱乐活动为22.8%对12.1%。Scheffer等的研究与上述结果相似，其辣椒辣素治疗组90%患者疼痛及日常生活得到改善。Tandan等局部使用辣椒辣素治疗PDN的长期随访对照研究发现：治疗8周平均疼痛强度缓解16%（对照为4.1%），平均疼痛缓解率为44.6%（对照为23.2%）；8周后长期随访显示近50%患者疼痛减轻或治愈，25%患者无变化，25%患者疼痛加重。不过也有相反的报道，如Tandan等研究发现，辣椒辣素治疗8周时无温热觉和震动觉阈值的改变，但在冷阈觉方面，治疗组与对照组却呈同等程度下降；长期随访至32周辣椒辣素治疗组感觉阈值无变化。David等对55名PDN患者研究发现，辣椒辣素虽有缓解PDN疼痛的趋势，但与对照组相比无统计学差异。分析其原因可能是(1)辣椒辣素本身对PDN治疗无效；（2）药物本身有一定效果，但被对照组安慰剂效果掩盖，而安慰剂的治疗效果可能与用药时摩擦或局部按摩导致疼痛阈值升高有关，这一作用可能机制包括内源性肽释入、肌肉松弛、循环改善及水肿减轻；（3）辣椒辣素本身治疗有效，但因该研究时间短、病例少而未显示出统计学差异。

    综合大多数研究结果，辣椒辣素对表浅型PDN治疗最佳，可作为首选药物。PDN使用常规药物治疗无效或不能耐受时，辣椒辣素是一种安全有效的替换剂，其副作用少且轻。目前，主要含0.075%辣椒辣素的局部镇痛乳剂-Zostrix-HP 已问世，该药的出现为PDN患者提供了一个有效、安全的治疗选择，可早期应用或联合其他药物治疗PDN。