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概述


  乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病。发展中国家发病率高,据统计,全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿,我国约占9300万。多数无症状,其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者3000万。乙肝的特点为起病较缓,以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化。本病主要通过血液、母婴和性接触进行传播。乙肝疫苗的应用是预防和控制乙型肝炎的根本措施。

病原学

  乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒,近年由于核酸分子杂交技术的进展,在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制,有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒:①Dane颗粒(HBV颗粒),外壳蛋白为HBsAg,核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚)、HBcAg、HBeAg;②小球形颗粒;③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外壳(HBsAg),不含核酸。
  HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成,含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小,体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功,对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame,ORF):①S基因区,由S基因,前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因组成。分别编码HBsAg,pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R);②C基因区,由前C基因和C基因组成。分别编码HBeAg及HBcAg;③P基因区,编码HBV-DNAp,并具有逆转录酶活性;④X基因区,编码HBxAg,并具有激活HBcAg基因的作用。
  HBV复制过程 HBV基因组虽为双链环形DNA,但其复制过程有RNA逆转录病毒的特性,需要逆转录酶活性产生RNA/DNA中间体,再继续进行复制。其过程为:①在由病毒和/或细胞来源的DNA-p作用下,正链首先延伸形成共价闭合环状DNA(Covalently Closed Circular DNA)。②以此为模板,通过宿主肝细胞酶的作用转录成复制中间体。③再以此为模板,通过逆转录酶的作用,形成第一代和第二代DNA。此双链DNA部分环化,即完成HBV-DNA的复制。
  HBV突变株研究 由于HBV复制方式有其特殊性,即mRNA中间体进行逆转录过程中,由于缺乏校对酶(Proofreading Engymes)易发生HBV-DNA序列内变异。①S区基因突变导致HBsAg亚型改变及血清HBsAg阻性、HBV-DNA阳性乙型肝炎,使临床诊断困难。一些人接种乙型疫苗后产生抗-HBs,但仍可被HBV的S区基因突变株感染,而逃避宿主的免疫反应。②前C基因区突变与HBV感染后免疫及重型肝炎发病有关。一般认为乙型肝炎患者HBeAg转阴,抗-HBe转阳,表示HBV复制活跃程度减弱,临床症状好转。然而,一些患者当HBeAg转阴后,仍有病毒复制及病情进行性发展,其血清中除检出HBsAg和抗-HBe外,还可检出HBV-DNA、抗-HBcIgM,肝内HBcAg阳性,排除其他致肝损害的原因,提示病情变化与HBV有关。其特点为不易自然缓解,常发展为肝硬化,抗病毒治疗反应差。经研究表明,此类患者系感染了前C基因突变HBV突变株。③P区基因突变可致HBV复制减弱或停止。④X区基因突变可使HBxAg合成障碍。
  近年发现一些HBV感染者抗-HBc始终测不出;有些恢复期患者也测不出抗-HBs,甚至有些患者HBV标志均阴性,但能检出HBV-DNA,在肝细胞内和肝细胞膜上存有HBcAg和HBsAg。将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现。曾有学者称之为HBV2。近年研究表明,这些患者的血清中HBV-DNA序列分析,发现S区、C区、X区有多个点突变,提示HBV2为HBV的突变株。
  HBV基因突变株产生的原因,是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择,可以发生于HBV自然感染、HBV疫苗接种,特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中,或者开始初次HBV感染即为一种HBV突变株感染。特异性诊断指标及其临床意义如下:
  一.HBsAg及抗HBs
  HBsAg 血清中HBsAg阳性是HBV感染的标志。本身具有抗原性,无传染性。但由于HBsAg常与HBV同时存在,故认为是传染性标志之一。但须注意,HBV-DNA可自X基因区终点起逆向与肝细胞发生整合,整合后的S基因表达较强,不断产生HBsAg,整合的HBcAg基因组被抑制,不表达HBeAg、HBcAg,在这种情况下,即使HBV已从体内清除,而HBsAg仍可持续阳性,从理论上讲,这种HBsAg阳性血液并无传染性。急性HBV感染后,血清中首先出现HBsAg,整个急性期均可阳性,至恢复期可滴度下降或转阴。如HBsAg持续阳性半年以上,称为慢性HBsAg携带者(无症状HBsAg携带者),可持续阳性达数年。一般认为HBsAg滴度与病变程度不成比例。肝功能正常,HBsAg滴度高,肝脏可重要病变,若HBsAg阴性及DNAp阴性,表示无重要传染性。反之,肝功能异常,HBsAg滴度不高,肝脏可有明显病变,如有部分肝硬化、肝癌患者呈HBsAg阴性或低滴度。无症状HBsAg携带者或慢性活动性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度变化不能代表病情的轻重,因式分解此不能将HBsAg滴度的变化作为判断病情轻重和药物治疗效的指标。
  用免疫电镜及免疫荧光法在肝细胞浆内证实有HBsAg,而血清中HBsAg阴性,其机制尚无确切解释。已知原因之一是现用的RIA检测法,其测试灵敏度为10-5,尚不能测出最低感染量(10-7),因此有10%假阴性,故对HBsAg的判断,以阳性有诊断意义,阴性不能排除HBV感染。近年发现血清中HBV标志均阴性,而在白细胞或肝细胞内检出HBV-DNA,说明确定或除外HBV感染不能单凭HBsAg是否阳性,应与其他标志结合判断。
  HBsAg有10个亚型,各亚型间存在不完全的交叉免疫。近年用亚型单克隆抗体研究表明,d和y、w和r决定簇可以同时存在于同一病毒抗原颗粒上,形成adwr、aywr、adyw和adyr复合亚型。其机制为①不同亚型病毒的双重感染;②单一亚型病毒感染后,有的HBV-DNA发生点突变。临床表现病情反复,肝脏损害较重,因而有的HBV感染者血清中同时HBsAg阳性、抗-HBs阳性。
  抗-HBs 为感染HBV或接种乙肝疫苗后产生的一种保护性抗体。抗-HBs在初次感染HBV后6~23周出现,约20%在感染早期出现,进入恢复期在HBsAg消失后数月至1年抗-HBs。抗-HBs阳性表示已获得免疫。定量检测抗-HBs的效价,认为抗-HBs效价≥IUml表示有保护性。
  二.pre-S1、pre-S2、及pre-S
  1.pre-S1、pre-S2
  二者均为HBV复制指标。
  2.抗-pre-S
  若检测抗pre-S阳性表示HBV正在或已被清除。
  三.HBcAg及抗-HBC
  HBcAg 为HBC复制指标。外周血中无游离的HBcAg,当Dcne颗粒经去垢剂处理后,HBcAg可释放出来,所以血清中一般测不出。存在于受染的肝细胞核和肝匀浆中。近年认为HBcAg在肝细胞中存在是引起免疫反应导致肝细胞坏死的重要靶抗原,抗-HBc有免疫效应。
  抗-HBc 为HBV感染的标志。抗-HBc IgM阳性是急性或近期HBV感染的指标,提示有病毒复制。其效价高代表急性期,效价低代表为慢性HBV感染或无症状HBsAg携带者。抗-HBc IgG阳性表示为既往感染HBV的指标。
  单项抗-HBc阳性,见于下列情况:①HBV急性感染后的恢复早期(窗期),HBsAg消失,抗-HBs尚未出现。②获得免疫后-HBs消失,或低于检出水平。③HBsAg携带者,HBsAg在检出水平以下。④抗-HBc被动由母体通过胎盘转至婴儿。
  四.HBeAg 为HBV复制的重要指标。存在于乙肝表面抗原阳性血液中。遇到HBsAg阴性而HBeAg阳性时,原因有:①检测HBsAg的方法不敏感;②血清中类风湿因子(RF)的干扰;③HBsAg与已抗-HBs形成免疫复合物,测不出HBsAg;④在HBsAg消失或抗-HBs出现后,血清中仍有Dane颗粒,其外壳HBsAg被-HBs包裹,测不出HBsAg;
  ⑤试剂及操作等因素,可致HBeAg假阳性。
  五.HBV-DNA及DNA-p
  HBV-DNA阳性是表示HBV复制的最可靠指标。近年用多聚酶链反应(PCR)这一体外DNA扩增技术,使灵敏度提高100倍以上(10FGfg/ml),可测出极微量的病毒。HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p,在病毒复制过程中起逆转酶作用。DNA-p活性是表示HBV复缺点活力的重要指标。HBV-DNA及DNA-p检测有助于判断HBV感染者病毒复制程度及传染性大小,较灵敏评价抗病毒药物的疗效。
  总之,HBV标志出现的顺序为
  HBsAg、HBeAg、抗-HBc-(抗-HBcIgM、抗-HBcIgG)、抗-HBc、抗-HBs,同时检测以上各项可说明HBV感染所处的阶段。

发病机理

  乙型肝炎的发病机制很复杂,研究资料不少,但迄今尚未完全阐明。目前认为其肝细胞损伤不是HBV在肝细胞内复制的结果,而是由T细胞毒反应所介导。人感染HBV后,可引起细胞免疫和体液免疫应答,并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱。这些免疫反应对乙型肝炎的临床表现及转归有重要意义。一.急性肝炎当免疫功能正常感染HBV后,其细胞毒性T细胞(Tc细胞)攻击受染的肝细胞,由破坏的肝细胞释放入血的HBV,而被特异性抗体所结合,且干扰素生成较多,而致HBV被清除,病情好转终归痊愈。二.慢性活动性肝炎见于免疫功能有缺陷和免疫调节紊乱者。感染HBV后,由于Tc细胞功能不正常,或特异抗体封闭部分肝细胞靶抗原而制约T细胞毒反应,致部分肝细胞损害。干扰素产生较少,HBV持续复制。特异抗体形成不足,肝细胞反复被HBV侵入,形成感染慢性化。此外,肝细胞膜特异脂蛋白(Lsp)因HBV感染而形成自身抗原,刺激B细胞产生抗-Lsp(IgG型),在抑制性T细胞(Ts细胞)活性降低情况下,自身免疫性ADCC效应致肝细胞进行性损害。三.慢性迁延性肝炎和无症状HBsAg携带者当机体免疫功能低下时在感染HBV,不能产生有效的免疫反应,致肝细胞损害轻微或不出现肝细胞损害。尤其无症状HBeAg携带者,缺乏干扰素,不能清除病毒,以致长期携带HBV。四.重型肝炎急性重型肝炎的发生,由于机体免疫反应过强,短期内T细胞毒反应迅速破坏大量感染HBV的肝细胞;或短期内形成大量抗原抗体复合物,激活补体,致局部发生超敏反应(Arthus反应),造成大块肝细胞坏死;肠源性内毒素的吸收,可致Schwartzman反应,使肝细胞发生缺血性坏死;加以α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1和白三烯等细胞因子由单核巨噬细胞释放,促进肝细胞损伤。亚急性重型肝炎发病机制与急性重型肝炎相似,但进展较缓慢。慢性重型肝炎的发病机制较复杂,有待进一步研究。

病理改变


  以肝脏病变最明显,弥散于整个肝脏。基本病变为肝细胞变性、坏死、炎性细胞侵润,肝细胞再生,纤维组织增生。
  一.急性肝炎
  ①肝细胞有弥漫性变性,细胞肿胀成球形(气球样变),肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体;②肝细胞点状或灶状坏死;③肝细胞再生和汇管区轻度炎性细胞浸润。
  黄疸型与无黄疸型肝脏病变只是程度的不同,前者可出现肝内淤胆现象。
  二.慢性肝炎
  ①慢性迁延性肝炎与急性肝炎相同,程度较轻,小叶界板完整。②慢性活动性肝炎较急性肝炎重,常有碎屑坏死,界板被破坏,或有桥样坏死。严重者肝小叶被破坏,肝细胞呈不规则结节状增生,肝小叶及汇管区有胶原及纤维组织增生。
  三.重型肝炎
  1.急性重型肝炎可分两型
  (1)坏死型 以大块肝细胞坏死为特征。肝脏缩小,肝细胞溶解消失,仅肝小叶周边残存少量肝细胞。一般无肝细胞再生和纤维组织增生,残存肝细胞及小胆管有胆汁淤积。
  (2)水肿型 突出病变为肝细胞广泛呈现显著的气球样变,相互挤压,形成“植物细胞”样,尚有肝细胞灶状坏死。
  2.亚急性重型肝炎 可见新旧不等大小不同的亚大块、大块肝坏死,与肝细胞结节状增生并存,汇管区结缔组织增生。
  3.慢性重型肝炎 在慢性活动性肝炎或肝炎后肝硬化基础上继发亚大块或大块肝坏死。累及多个肝小叶,有假小叶形成,肝组织结构高度变形。

临床表现

  HBV感染的特点为临床表现多样化,潜伏期较长(约45~160日,平均60~90日)。
  1.急性乙型肝炎 起病较甲型肝炎缓慢。
  (1)黄疸型 临床可分为黄疸前期、黄疸期与恢复期,整个病程2~4个月。多数在黄疸前期具有胃肠道症状,如厌油、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、乏力等,部分患者有低热或伴血清病样症状,如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等,较甲型肝炎常见。其病程进展和转归与甲型肝炎相似,但少数患者迁延不愈转为慢性肝炎。
  (2)无黄疸型 临床症状轻或无症状,大多数在查体或检查其他病时发现,有单项ALT升高,易转为慢性。
  2.淤胆型
  与甲型肝炎相同。表现为较长期的肝内梗阻性黄疸,而胃肠道症状较轻,肝脏肿大、肝内梗阻性黄疸的检查结果,持续数月。
  3.慢性乙型肝炎 病程超过6个月。
  (1)慢性迁延性肝炎(慢迁肝)临床症状轻,无黄疸或轻度黄疸、肝脏轻度肿大,脾脏一般触不到。肝功能损害轻,多项式表现为单项ALT波动、麝浊及血浆蛋白无明显异常,一般无肝外表现。
  (2)慢性活动性肝炎(慢活肝)临床症状较重、持续或反复出现,体征明显,如肝病面容、蜘蛛痣、肝掌,可有不同程度的黄疸。肝脏肿大、质地中等硬,多数脾肿大。肝功能损害显著,ALT持续或反复升高,麝浊明显异常,血浆球蛋白升高,A/G比例降低或倒置。部分患者有肝外表现,如关节炎肾炎、干燥综合征及结节性动脉炎等。自身抗体检测如抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体可阳性。也可见到无黄疸者及非典型者,虽然病史较短,症状轻,但具有慢性肝病体征及肝功能损害;或似慢性迁延性肝炎,但经肝组织病理检查证实为慢性活动性肝炎。
  近年随着HBV-DNA前C基因突变的研究进展,现有的学者主张按HBeAg及抗-HBe情况将慢性乙型肝炎分为两种:①HBeAg阳性慢性肝炎(典型慢性乙型肝炎)由HBV野型株感染所致,其病程经过中有HBeAg阳性和抗-HBe阳性两个阶段。符合既往的看法,HBeAg阳性代表体内HBV复制活跃,血清中HBV-DNA阳性,肝功能损害且有肝组织的病理变化。当HBeAg转阴,抗-HBe转阳,代表HBV复制减弱或停止,血清中HBV-DNA转阴,肝功能恢复正常,肝组织病变改善。②抗-HBe阳性慢性肝炎(非典型慢性乙型肝炎)认为由HBV前C基因突变株感染所致。其血清中HBeAg阴性、抗-HBe阳性,体内HBV-DNA仍进行复制,肝脏显示进展的严重病变,易发展为重型肝炎、QQ-804907762 咨询最好的保肝的产品//肝硬化及肝细胞癌。
  4.重型乙型肝炎
  (1)急性重型肝炎(暴发性肝炎)起病似急性黄疸型肝炎,但有高度乏力显著消化道症状,如严重食欲不振,频繁恶心、呕吐、腹胀,于发病后10日内出现肝性脑病。多数于病后
  3~5日首先出现兴奋、欣快、多语、性格行为反常,白天嗜睡夜间不眠,日夜倒错,视物不清,步履不稳等。定向力及计算力出现障碍,进一步发展为兴奋、狂躁尖声喊叫,病情严重者可表现为脑水肿而致颅压增高症,如血压增高,球结膜水肿,甚至两侧瞳孔不等大,出现脑疝,因此预防和积极治疗脑水肿,防止脑疝,对抢救患者有重要意义。黄疸出现后迅速加深,肝浊音区缩小及明显出血倾向。一般无腹水或晚期出现,常于3内死于脑疝、出血等并发症。
  (2)亚急性重型肝炎 起病与一般急性黄疸型肝炎相同,于发病后10日以后病情加重,表现为高度乏力、腹胀、不思饮食、黄疸逐日加深,明显出血倾向为特点。至后期出现肝肾综合征和肝性脑病。病程为数周至数月。本型易发展为坏死后性肝硬化。也可有起病后以肝性脑病为首发症状,只是病史超过期10日,其他均似急性重型肝炎。
  (4)无症状HBsAg携带者 大多数无症状,于体检时发现HBsAg阳性,肝功能正常或部分有单项ALT升高。体征较少。
  老年病毒性肝炎的临床特点为起病较缓慢,自觉症状轻与病情严重程度不一致。恢复慢,易慢性化,以重型肝炎及慢活肝发病率较高,其中以亚急性及慢性重型肝炎较多见。

辅助检查


  1.肝功能检查
  包括胆红素、麝香草酚浊度试验、AST、ALT、A/G、凝血酶原时间、血清蛋白电泳等。
  2.特异血清病原学检查
  包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBcIgM。有条件可检测HBV-DNA,
  DNA-p,Pre-S1、Pre-S2等。采用原位杂交技术检测肝内HBV-DNA。

诊断


  根据临床特点,参考流行病学资料,排除其他相关疾病,确定诊断依靠病原血清学检查。对临床表现不典型者,应进行肝穿刺病理检查。一.病原学诊断因无症状HBsAg携带者较多,这些人再感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或其他肝炎时,由于HBsAg阳性易误诊为急性乙型肝炎,所以确定诊断时应慎重。二.急性乙型肝炎的诊断依据 ①HBsAg阳性;②HBeAg阳性;③抗-HBcIgM阳性,高滴度(≥1:1000);④HBV-DNA阳性。

鉴别诊断

  1.药物性肝炎
  特点为:①既往有用药史,已知有多种药物可引起不同程度肝损害,如异烟肼、利福平可致与病毒性肝炎相似的临床表现;长期服用双醋酚丁、甲基多巴等可致慢活肝;氯丙嗪、甲基睾丸素、砷、锑剂、酮康唑等可致淤胆型肝炎;②临床症状轻,单项ALT升高,嗜酸性粒细胞增高;③停药后症状逐渐好ALT恢复正常。
  2.胆石症
  既往有胆绞痛史,高热寒战、右上腹痛、莫非征(Murphy征)阳性,白细胞增高,中性粒细胞增高。
  3.原发性胆法性肝硬化
  特点为①中年女性多见;②黄疸持续显著,皮肤瘙痒,常有黄色瘤,肝脾肿大明显,ALP显著升高,大多数抗线粒体抗体阳性;③肝功能损害较轻;④乙肝标志物阴性。
  4.肝豆状核变性(Wilson病)
  常有家族史,多表现有肢体粗大震颤,肌张力增高,眼角膜边缘有棕绿色色素环(K-F环),血和血浆铜蓝蛋白降低,尿铜增高,而慢活肝血铜和铜蓝蛋白明显升高。
  5.妊娠期急性脂肪肝
  多发生于妊娠后期。临床特点有:①发病初期有急性剧烈上腹痛,淀粉酶增高,似急性胰腺炎;②虽有黄疸很重,血清直接胆红素增高,但尿胆红素常阴性。国内报告此种现象也可见于急性重型肝炎,供参考;③常于肝功能衰竭出现前即有严重出血及肾功能损害,ALT升高,但麝浊常正常;④B型超声检查为脂肪肝波形,以助早期诊断,确诊靠病理检查。病理特点为肝小叶至中带细胞增大,胞浆中充满脂肪空泡,无大块肝细胞坏死。
  6.肝外梗阻性黄疸
  如胰腺癌、总胆管癌、慢性胰腺炎等需鉴别。

治疗措施


  应根据临床类型、病原学的不同型别采取不同的治疗措施。总的原则是:以适当休息、合理营养为主,选择性使用药物为辅。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药要掌握宜简不宜繁。
  一.急性肝炎的治疗
  早期严格卧床休息最为重要,症状明显好转可逐渐增加活动量,以不感到疲劳为原则,治疗至症状消失,隔离期满,肝功能正常可出院。经1~3个月休息,逐步恢复工作。
  饮食以合乎患者口味,易消化的清淡食物为宜。应含多种维生素,有足够的热量及适量的蛋白质,脂肪不宜限制过严。如进食少或有呕吐者,应用10%葡萄糖液1000~1500ml加入维生素C3g、肝太乐400mg、普通胰岛素8~16U,静脉滴注,每日1次。也可加入能量合剂及10%氯化钾。热重者可用菌陈胃苓汤加减;湿热并重者用菌陈蒿汤和胃苓合方加减;肝气郁结者用逍遥散;脾虚湿困者用平胃散。有主张黄疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。
  二.慢性肝炎的治疗
  主要包括抗病毒复制、提高机体免疫功能、保护肝细胞、促进肝细胞再生以及中医药治疗、基础治疗及心理治疗等综合治疗。因病情易反复和HBV复制指标持续阳性,可按情况选用下列方法:
  1.抗病毒治疗
  对慢性HBV感染,病毒复制指标持续阳性者,抗病毒治疗是一项重要措施。目前抗病毒药物,效果都不十分满意。应用后可暂时抑制HBV复制,停药后这种抑制作用消失,使原被抑制的指标又回复到原水平。有些药物作用较慢,需较长时间才能看到效果。由于抗病毒药物的疗效有限,且仅当病毒复制活跃时才能显效,故近年治疗慢性乙型肝炎倾向于联合用药,以提高疗效。
  (1)干扰素(Interferons,IFN)是目前公认的对HBV复制有一定作用的药物。其作用机制为:①阻断病毒繁殖和复制,主要通过抗病毒蛋白(AVP),导致mRNA裂解,阻止HBV复制;②诱导受感染肝细胞膜Ⅰ类MHC抗原表达。促进Tc细胞的识别和杀伤效应。目前临床主要采用基因工程干扰素,包括干扰素α-1b、α-2a、α-2b。①重组干扰素α-2b(干扰能,Intron A):每次300万U,肌肉注射,每日1次连用1周后改为隔日1次,疗程3~6月。HBeAg及HBV-DNA转阴率可达30~70%,抑制HBV复制效果肯定。但绝大多数仍HBeAg持续阳性,可能与HBV-DNA整合有关。②α1型基因工程干扰素(干扰灵):每次200万~600万U,肌肉注射,每日1次,疗程2个月,近期HBeAg转阴率55%。
  干扰素的疗效,各家报告不一,HBeAg阴转率一般在40%~50%。为了提高疗效,有用皮质激素撤除后再用干扰素,但需注意病情较重的慢活肝忌用,否则可使病情恶化。对认为 由前C基因突变的HBV感染者,即抗-HBe阳性、HBV-DNA阳性的慢性肝炎,采用大剂量干扰素,疗效不理想。β及γ干扰素对HBV复制疗效不如α-IFN。
  影响干扰素疗效的因素:①慢活肝优于慢迁肝;②女性较男性疗效好;③ALT增高者疗效优于ALT正常者;④HBsAg、HBeAg、HBV-DNA效价低者疗效较好;⑤未用过抗病毒药物和免疫抑制剂者疗效较用过无效者好;⑥剂量与疗程,大剂量与长疗程者似较好。
  副作用与疗程长短、剂量大小有关。最常见是“流感样症候群”,表现为畏寒、发热、头痛、全身酸痛、乏力等。但继续应用或减量后常逐渐减轻。多为一过性发热,常见于首剂,未发现和疗效的关系。也可引起白细胞减少、血小板减少等,停药后常自然恢复,不能影响治疗。目前多认为与其他抗病毒药或免疫调节药联用、可能提高疗效。
  (2)无环鸟苷(Acyclovir,ACV,国产阿普洛韦):此药为核苷类似物,对各种DNA病毒有抑制作用,它在体内经胸腺嘧啶激酶(TK)活化转变为具有抗病素活性的三磷酸无环鸟苷,后者具有抑制DNAp和中止病毒DNA链延伸作用,因此对具有TK的病毒如疱疹病毒作用较好,HBV不具有TK,故作用一般,多认为与干扰素合用疗效较好。用法为每日15mg/kg,分上下午稀释后静脉滴注,持续2小时,每日1次,连用30日,然后停15日再用15日,疗程为60日。国内报告疗效不一,效果不如α-干扰素。
  (3)阿糖腺苷(Ara-A)及单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP),两者均为嘌呤类似物,能选择性抑制病毒DNAP和核苷酸还原酶活性,阻止DNA型病毒复制。由于Ara-A、Ara-AMP副作用较大,近年已少用。
  (4)聚肌胞(PolyI:C):为人工合成的干扰素诱导剂,国内应用较久,疗效一直未能肯定。对慢乙肝疗效不显著。用法为4mg,肌肉注射,每周2次,疗程3~6月。
  2.免疫调节药 目的在于提高抗病毒免疫。
  (1)胸腺肽:通过影响cAMP而增强T细胞活性。用法为每日10~20mg,肌肉注射或静脉滴注,疗程2~3月。
  (2)白细胞介素2(IL-2) 能刺激免疫效应细胞增殖及诱生γ-干扰素。用法为每日1000~2000U,肌肉注射,每日1次,疗程28~56日。部分患者HBeAg转阴。
  (3)淋巴因子激活性杀伤细胞((Lymphokine-activited Killer Cell,简称LAK细胞),系用淋巴因子(如IL-2和γ-IFN)刺激其前体细胞而得。国内报告可使部分患者HBeAg及HBV-DNA转阴。
  3.保护肝细胞药物
  (1)益肝灵 由水飞蓟草种子提取的黄体甙,可稳定肝细胞膜,促进肝细胞再生。用法为每次2片、每日3次,疗程3月。
  (2)强力宁 自甘草中提取的甘草甜素,对四氯化碳中毒性肝损害有效,对肝炎治疗,以降酶作用较好,停药后有反跳。现有同类产品甘利欣注射液,经研究降酶效果优于强力宁。用法为150mg加入10%葡萄糖液静脉滴注,每日1次,疗程1~2月,注意对心、肾功能衰竭、严重低血钾、高血钠症禁用。孕妇及婴幼儿不宜用。
  (3)齐墩果酸片:用法为80mg,每日3次服用,疗程3月。联苯双酯,用法为15~25mg,每日3次服用,转氨酶正常后减量维持,疗程6月。均有降酶作用。
  三.重型肝炎的治疗
  参阅暴发性肝衰竭治疗部分。
  四.无症状HBsAg携带者的治疗
  凡有HBV复制指标阳性者,适用抗病毒药物治疗,首选α-IFN。
  总之,乙型肝炎抗病毒治疗,经药物研究指出,其关键在于药物能否抑制HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(ccc DNA),而现有抗病毒药对肝细胞核中病毒cccDNA无作用,故停药后cccDNA重新工为病毒复制中转录的模板,病毒复制。近来肝炎的生物靶向治疗有报道,反义核糖核酸可封闭病毒复制的关键编码基因,这种基因水平的靶向治疗可能给乙肝治疗带来新的希望。所以乙肝治疗还需注重对症支持疗法,中西药物综合治疗。

乙肝疫苗


  目前临床上应用的乙肝疫苗主要有以下几种:
  (1)血源性乙肝疫苗:此疫苗是用无症状的HBsAg携带者的血液制成,故称血源性乙肝疫苗。它的制备步骤大致是:采用高滴度HBsAg阳性携带者血液,分离出血浆并除去其中有感染的HBV颗粒后,再将HBsAg予以浓缩与纯化,充分灭活,以消灭其中可能存在的一切已知病毒和消除HBsAg表面可能存在的全部宿主蛋白,然后添加佐剂及防腐剂而成。为确保疫苗的安全,每一阶段均取样做无菌试验、热源试验及动物安全试验等,以检查疫苗中有无其他病原体及血液中的抗原物质。此种疫苗的免疫原性与安全性均已获得解决,但尚有一些缺点:① 为防止可能存在的某些病原体在制备过程中逃避灭活,采用了严格、复杂且费时的物理与化学方法纯化HBsAg抗原与灭活措施,使制备成本提高而疫苗产量不高;②随着乙肝疫苗长期而广泛的使用,无症状HBsAg携带的数目势必逐渐 减少,最终将难以再用他们的血液制备疫苗。
  (2)基因工程疫苗:利用基因工程研制重组DNA乙肝疫苗,曾先后研制过大肠杆菌系统、啤酒酵母细胞系统、哺乳动物细胞系统和牛痘病毒系统的重组乙肝疫苗。目前多用酵母基因的重组疫苗。其具有良好的免疫原性,免疫应答特点与血源性乙肝疫苗基本相似,且多无严重的不良反应。尽管它含酵母蛋白不超过1%,但对其产生变态反应的担忧尚未完全排除。
  (3)含前S蛋白的乙肝疫苗:目前临床上应用的血源性疫苗与基因工程疫苗,均只含HBsAg蛋白,当证实S蛋白能增强HBsAg的免疫应答后,又注意到单纯只含HBsAg蛋白的疫苗对血液透析病人与新生儿免疫效果较差时,遂生产出添加前S蛋白的酵母源性重组乙肝疫苗,它确能明显地增强免疫应答。

并发症

  1.肝原性糖尿病
  临床表现与Ⅱ型糖尿病相似,不同点为肝原性糖尿病空腹时胰岛素明显增高而C肽正常。服糖后胰岛素明显升高而C太峰值仍较正常稍低。是因为肝脏对胰岛素灭活能力减低,促使胰岛素升高;另外胰高糖素在肝脏灭活减少,加以肝细胞上胰岛素受体减少,对胰岛素产生抗力,因而虽胰岛素升高而血糖仍高;同时C肽受肝脏影响少,故C肽不高,提示β细胞的分泌功能无明显异常。为与Ⅱ型糖尿病鉴别,可用胰岛素释放试验和C肽释放试验。
  2.脂肪肝
  机制尚不清,特点为一般情况良好,单项ALT轻、中度升高,血脂增高,B型超声检查可见脂肪肝波形,确诊根据肝活检病理检查。
  3.肝硬化
  慢性肝炎发展为肝硬化,是肝纤维化的结果。发生机制尚未完全阐明。尚见于亚急性、慢性重型肝炎及隐匿起病的无症状HBsAg携带者。
  4.肝癌
  HBV、HCV感染与之发病关系密切。以慢活肝、肝硬化发生肝癌者多见。也可见于慢性HBV感染未经肝硬化阶段发展为肝癌。其发生机制目前认为与HBV-DNA整合有关,尤其是X基因整合。HBxAg反式激活原癌基因起着重要作用。此外黄曲霉素等致癌物质有一定协同作用。
  5.肝性脑病
  肝性脑病,又称肝昏迷,或肝脑综合征,是肝癌终末期的常见并发症。以中枢神经系统功能失调和代谢紊乱为特点,以智力减退、意识障碍、神经系统体征及肝脏损害为主要临床现,也是肝癌常见的死亡原因之一,约导致30%左右的患者死亡。

预防


  应采取以疫苗接和中肯主切断传播途径为重点的综合性措施。一.乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)的应用在目前HBsAg携带者广泛存在,传染源管理十分困难的情况下,控制和预防乙型肝炎,关键性措施是用乙肝疫苗预防。我国已将乙肝疫苗接种纳入计划免疫,此外下列人群亦为乙肝疫苗接种的适应证:①HBsAg阳性,特别是HBeAg同时阳性母亲所生的新生儿;②乙肝高发区3岁以下幼儿;③医务人员,接触血液的人员;④多次接受输血及血制品的患者;⑤HBsAg阳性者家庭成员,尤其是配偶,凡是患有急性或慢性疾病或对福尔马林和抑菌剂硫柳汞过敏者禁用。 1.接种乙肝疫苗因人而异 我国应用的免疫剂量和程序;①HBsAg阳性孕妇的新生儿用30μg免疫3针;②HBsAg阴性孕妇的新生儿第1针为30μg,第2、3针各为10μg;③高危人群,如肾透析患者和其他职业性与乙肝密切接触者用20μg免疫3针;④其他一般易感人群(包括儿童、成人)10μg免疫3针。以上均按0、1、6月免疫程序,但新生儿第1针应在出生后24小时内接种,免疫效果更好。也有用0、1、2月免疫程序者。目前多主张对高危人群(尤其HBsAg阳性,同时HBcAg阳性孕妇的新生儿;意外受HBV感染,如被HBsAg阳性血液污染的针头刺伤或被HBsAg阳性血液溅入眼结膜或口腔粘膜或输入HBsAg阳性血液、手术刀损伤皮肤等),一般应立即(24小时之内)肌肉注射乙肝免疫球蛋白。如HBIG每毫升含抗-HBs200IU以上者可注射0.5~0.7ml/kg。目前国内生产的HBIG,其抗-HBs含量为每毫升60~160IU(多数100IU),因此用量为0.075~0.2ml/kg(依含量不同而定)。剂量以能使体内抗-HBs达100mIU/ml以上为度(有保护作用)。注射HBIG后,要接种乙肝疫苗3针,第1针30μg,第2、3针各10μg,按0、1、6月程序接种。乙肝疫苗注射部位以上臂三角肌肌肉注射为宜。乙肝疫苗副作用很轻,多为局部疼痛,偶有红肿或硬结,可有发热、疲乏者。>38℃者1.8%,罕见引起格林-巴利综合征(0.5/10万)。关于加强注射问题,意见不一致。由于接种3针后抗体可维持3~5年,若测定抗-HBs≤10mIU/ml,加强1次(10或20μg),遇有下列情况应予加强免疫:如高危人群,包括医务人员,特别是血透析工作者;经常接受血制品者;配偶中一方为HBcAg阳性者,包括已注射过疫苗的另一方。 2.乙肝疫苗可与其他疫苗如百白破、卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗等任何一种计划免疫制品联合免疫,未见明显互相干扰作用。接种乙肝疫苗后,有5%~15%接种者无应答,不产生抗-HBs。是当前研究的一个热点。免疫无应答主要是于HBsAg孕妇的新生儿中。孕妇血清HBV-DNA含量高,是导致免疫失败的主因。也有认为无应答者已有HBV的感染。是否与HBV突变株有关,有待研究。二.切断传播途径重点在于防止通过血液和体液传播。措施为:①注射器、针头、针灸针、采血针等应高压蒸气消毒或煮沸20min;②预防接种或注射药物要1人1针1筒,使用1次性注射器;③严格筛选和管理供血员,采用敏感的检测方法;④严格掌握输血和血制品指征;⑤食具、洗漱刮面用具专用;⑥接触患者后用肥皂和流水洗手;⑦HBsAg携带者不能从事饮食行业、食品加工、自来水管理及托幼机构工作。

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